芬蘭阿爾托大學(Aalto)披露，2022年2月，拜耳與該大學合作，嘗試靠AI技術創(chuàng)造臨床試驗中的“虛擬”對照試驗組。

　　理想情況下，“對照組不需要招募患者，同時還能提高藥物開發(fā)的成本效益”，阿爾托大學人工智能中心的Harri L?hdesm?ki教授表示。

　　在藥物研發(fā)至上市這一長線流程中，AI主要聚焦在更可控的制藥前端。據(jù)《全球44家頂尖藥企AI輔助藥研行動白皮書(2021年)》，按照制藥階段來分，這些藥企中2/3的AI業(yè)務均在藥物發(fā)現(xiàn)階段，能夠介入到后期臨床試驗的AI項目少之又少。

　　如果能靠AI虛擬對照組，醫(yī)藥研發(fā)領域就能挺進新時代。問題是，這靠譜嗎？

　　患者招募困境

　　拜耳的這個項目于2021年5月啟動，名為“未來臨床試驗”。項目為期3年，第一期由拜耳和阿爾托大學聯(lián)手，第二期于2022年2月啟動，并加入了赫爾辛基大學醫(yī)院(HUS)。

　　讓我們算一筆經(jīng)濟賬。當前，新藥研發(fā)成本超過10億美元，其中最昂貴的就是最重要的臨床3期試驗，2014年平均成本高達2.55億美元。有研究顯示，每個招募的患者花費超過4萬美元。

　　還有時間成本。臨床試驗是一個體力活，在10年研發(fā)周期中，臨床試驗可能長達7年。

　　此外，設置對照組常常涉及倫理問題。服用安慰劑而非藥品，這讓很多沒有特效藥的罕見病患者難以接受。

　　就算以上都不是問題，還有患者招募這個大難題。

　　招募人數(shù)不足正引起行業(yè)的關注。據(jù)統(tǒng)計，新藥研發(fā)過程中近90%的藥物會在進入臨床試驗后失敗，其中，近三分之一的3期臨床試驗因患者招募而失敗。

　　對于人口稀少的北歐國家，患者招募難題尤為嚴重，這也是前述項目將在芬蘭進行的重要原因之一。

　　例如，在最熱鬧的PD-1/PD-L1領域，入局者眾多，精準治療要求下符合臨床要求的患者越來越少。據(jù)美國癌癥研究發(fā)布數(shù)據(jù)，2014年到2018年間，腫瘤免疫療法試驗的月招募率下降66.96%。

　　熱門賽道尚且如此，在發(fā)病率極低的罕見病領域進行患者招募就難上加難。

　　“AI技術作為一個好幫手，在減少臨床試驗對招募患者的需求上是有前景的。”北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室主任姚晨對健識局表示。

　　一場單臂試驗的夢

　　前述AI項目中的虛擬對照組，其實屬于外部對照組。

　　理想情況下，臨床試驗應該為雙臂試驗：一組為試驗組，另一組為對照組。但在特殊情況下，某些病癥患者極少，不滿足開展雙臂試驗的要求。此時產(chǎn)生了另一種方式：單臂試驗。在單臂試驗中，僅招募一組當下的病人作為試驗組，然后，基于病歷登記、醫(yī)保數(shù)據(jù)或大型人群隊列等外部數(shù)據(jù)資源庫，設立外部對照，來進一步控制偏倚，增強研究結果的可解釋性。

　　在拜耳這個項目中，芬蘭當?shù)刈畲蟮尼t(yī)療服務機構赫爾辛基大學醫(yī)院負責提供患者數(shù)據(jù)，阿爾托大學負責開發(fā)機器學習工具，用以對不同時期收集患者的數(shù)據(jù)進行建模。

　　難題在于受試組和對照組數(shù)據(jù)的可比性，因為數(shù)據(jù)可能僅部分有重疊，且測量變量不同。關于某種病患的記錄多樣，其中難免會有一部分因歷史與當下差別太大，因而不具備可比性。

　　如何在茫茫外部數(shù)據(jù)中找出最優(yōu)可比項?AI要比人更擅長做這件事。

　　“這是單臂試驗中的重要環(huán)節(jié)，需要預選根據(jù)外部數(shù)據(jù)確定試驗的單組目標值，但研究者任憑經(jīng)驗是不可靠的?！币Τ肯蚪∽R局解釋，一來是無法對巨大的外部數(shù)據(jù)分析面面俱到分析，二來容易因研究者自身帶有喜好偏差，進而影響到數(shù)據(jù)對比的客觀性。因此，這個環(huán)節(jié)若有AI的介入，就能很好地提高效率。

　　但數(shù)據(jù)質(zhì)量是關鍵。姚晨指出，用以訓練AI技術的真實世界數(shù)據(jù)質(zhì)量的高低，才是最影響試驗好壞的根本源頭因素。

　　數(shù)據(jù)完美，可能去掉試驗組嗎?

　　只要底層數(shù)據(jù)質(zhì)量高，就能去掉對照試驗組嗎?

　　“在循證醫(yī)學的前提下，我認為AI輔助下的虛擬對照并不具備替換真實對照組的可能?！币Τ刻钩小?/p>

　　循證醫(yī)學始終在論證因果關系，而非關聯(lián)關系。在新藥臨床試驗中，臨床試驗方案中通常采用隨機分組方法對某些已經(jīng)或未知影響因素進行“控制”，進而找到治療藥物和臨床結局之間的因果關系。

　　而利用真實世界數(shù)據(jù)進行研究，由于無法實施對受試對象進行“隨機對照分組”這一動作，進行對比分析時受混雜因素的影響，得到的通常是藥物與治療結局的關聯(lián)關系。

　　對于某些罕見疾病來說，為了保證患者能最大程度得到救治，監(jiān)管部門會有條件地“認可”基于某些虛擬對照的關聯(lián)關系假設。但必須要承認的是，含有真實對照組的確證性臨床試驗仍舊是新藥研發(fā)的重要支撐。

　　除了醫(yī)學研究本身的要求之外，商業(yè)上必要經(jīng)歷的合規(guī)也是一座難跨的大山。

　　“利用AI技術建立虛擬對照組，越來越受到臨床試驗研究者的關注。但它能否落實到現(xiàn)實中，重點在于監(jiān)管部門是否接納。”AI制藥公司英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov對健識局表示。

　　全球推廣的難度更大。Alex指出：即便是相關項目取得成功，也暫時沒有全球擴張的潛力。但有兩個市場比較重要，“中美兩地的動向會引來其它地區(qū)的跟隨和效仿?！?/p>

　　在國內(nèi)，海南博鰲樂城國際醫(yī)療先行區(qū)就借用真實世界數(shù)據(jù)推動相關產(chǎn)品獲批上市：結合國外上市產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)，或國內(nèi)同類產(chǎn)品使用的真實世界數(shù)據(jù)等已有外部數(shù)據(jù)資源，形成虛擬(外部)對照組，增加進口藥械產(chǎn)品在中國注冊審批上市的新途徑，加快相關產(chǎn)品在國內(nèi)廣大人群中的可及性。

　　2020年3月26日，在完成真實世界臨床數(shù)據(jù)采集、分析、審評等工作后，跨國藥企艾爾建公司的青光眼引流管產(chǎn)品通過國家藥監(jiān)局審批在國內(nèi)上市，總歷時不到5個月。如果通過傳統(tǒng)臨床試驗，這類產(chǎn)品至少需要2年到3年的時間才能在國內(nèi)上市。

　　要將AI技術深入到臨床試驗，國內(nèi)還有很長一段路要走。畢竟，象征著真實世界數(shù)據(jù)的電子病例的規(guī)范和運營還未全面完成，互聯(lián)網(wǎng)AI診療也有待強監(jiān)管和規(guī)范，部分AI輔助治療技術仍處于限制類臨床技術類目中……

　　國際上，2020年9月，《柳葉刀》《自然醫(yī)學》《英國醫(yī)學雜志》聯(lián)合發(fā)布了第一份AI介入臨床試驗的國際標準，這是首個用于規(guī)范AI臨床試驗的國際標準，不過僅適用于醫(yī)療影像類項目，其它項目仍需探索。

　　由于本身的信息更為規(guī)范化、技術更為成熟，成像類AI產(chǎn)品更加具備深入滲透到臨床試驗中的可能。如醫(yī)生可以用AI視覺處理技術來分析癌癥組織切片;涉及CT或MRI核磁共振，借助AI技術來進行決策等。

　　Alex表示：“那些專門關注成像數(shù)據(jù)的AI應用于臨床試驗有較大想象空間。在成像數(shù)據(jù)分析方面，人工智能已經(jīng)超過了人類?！?/p>

　　AI的真正角色

　　事實上，AI在臨床試驗中的作用不應理解為“消除”對照組，而在于更好地開展對照試驗。當然，前提仍然是擁有足夠多高質(zhì)量的真實數(shù)據(jù)。

　　現(xiàn)階段更現(xiàn)實的做法是：利用已有的臨床試驗數(shù)據(jù)，對新臨床項目進行成功率的預測。在已有數(shù)據(jù)的基礎上，AI在交叉驗證、回顧性驗證、準前瞻性驗證等方面的預測優(yōu)勢正在凸顯。

　　“我們曾用2015年之前的數(shù)據(jù)來訓練AI算法，再對2015年到現(xiàn)在的一些臨床試驗進行AI預測。結果是，預測臨床試驗成功的準確率約為87%，預測臨床試驗失敗的準確率約為90%?！盇lex表示。

　　更重要的是，高準確率的背后是對既往數(shù)據(jù)的經(jīng)驗總結。利用AI來理解既往藥物臨床試驗的成功和失敗，這對于接下來臨床試驗的推進也是種借鑒。

　　除此之外，臨床試驗中的方案設計、數(shù)據(jù)收集、患者招募、方案的運營等，都成為AI可介入的環(huán)節(jié)。

　　健識局整理：部分AI+臨床試驗公司

　　值得注意的是，比起AI介入藥物發(fā)現(xiàn)，AI介入臨床試驗在壓縮時間成本上成效不大。

　　業(yè)內(nèi)相關人士表示，AI介入藥物發(fā)現(xiàn)，或許可以將發(fā)現(xiàn)時間從10年壓縮至3年，甚至更短;但AI介入臨床試驗帶來的提速效果則非常有限。

　　眼下，AI技術仍舊是幫助人類完成復雜、繁瑣、重復性高工作的替代者，但無法替代同期開展的隨機對照試驗。

　　拜耳集團數(shù)據(jù)科學家Jussi Leinonen也承認，AI不會在臨床試驗中完全取代人類，也不會作出獨立決定。